Il Quattrocento è agli inizi, siamo tra il 1410 e il 1420, e a Sansepolcro, nel cuore del borgo, viene alla luce uno dei padri del Rinascimento, il "monarca de la pictura": Piero della Francesca.
Le tracce del sommo artista sono disseminate un po' ovunque nella cittadina biturgense, impossibile non rinvenirle. A metà di via Aggiunti, al civico 71, pochi gradini ci permettono di accedere alla "Casa di Piero", la stessa dove il pittore mosse i primi passi di artista e di uomo, oggi sede della Fondazione Piero della Francesca. La Fondazione, nata nel 1990, è un centro di studi, ricerche e documentazione su Piero della Francesca e la cultura del Rinascimento e organizza mostre, convegni, giornate di studio, attività didattiche e di documentazione. Proprio di fronte all'edificio un giardino intitolato all'artista. Proseguendo per via Aggiunti, poco più avanti si trova il Museo Civico di Sansepolcro che del pittore conserva alcune delle opere più belle: il Polittico della Misericordia, la Resurrezione, e i due frammenti di affreschi con il San Ludovico di Tolosa e il San Giuliano.
Nato da Benedetto di Piero de' Franceschi, di professione commerciante, e da Monna Romana di Monterchi Piero ebbe un legame molto stretto con la sua cittadina e con tutta la Valtiberina toscana, e proprio per Monterchi, forse in omaggio alla madre, dipinse la bellissima Madonna del Parto, che il critico Roberto Longhi definisce giustamente "solenne come figlia di re […] tuttavia rustica come una giovane montanina che venga sulla porta della carbonaia". E nel volto e nella posa della Madonna, pare proprio che Piero rappresenti una delle tante donne della sua terra, dolce e risoluta ad un tempo.
Fra' Luca Pacioli nacque a Sansepolcro nel 1445.
Ancora ragazzo lasciò il borgo per andare a studiare a Venezia. Tra i maggiori matematici del Rinascimento, insegnò e fu pubblico lettore nelle corti più illustri d'Italia, tra cui Roma, Urbino e Milano e nelle Università di Padova, Bologna, Perugia e Firenze. Conobbe e fu legato ai maggiori intellettuali del tempo, da Piero della Francesca a L.B. Alberti a Leonardo da Vinci. Vestì gli abiti di frate francescano e si dedicò con passione agli studi matematici lasciando due opere di straordinaria importanza: la Summa de Arithmetica, Geometria, Proportioni et Proportionalità e il De divina proportione.
In occasione del quinto centenario dalla prima edizione della Summa al frate biturgense è stato dedicato il monumento che si trova oggi nello spazio antistante la chiesa di San Francesco.